Ryder spielte bereits als Schüler R&B in der Band The Tempest. Mit 17 Jahren nahm er die Single That”s What It”s Going To Be/Fool For You auf dem kleinen Detroiter Label Carrie auf und agierte als Frontman für ein schwarzes Vokaltrio namens Peps.

1962 startete er seine eigene Band Billy Lee & The Rivieras. 1965 änderten Billy Lee & The Rivieras, die kurz zuvor aus Detroit nach New York gezogen waren, ihren Namen auf Anraten ihres Manager Bob Crewe in Mitch Ryder & The Detroit Wheels. Grund dafür war ein Namenskonflikt mit einer anderen Band, die sich ebenfalls The Rivieras nannten und die die Single California Sun auf dem Markt hatte.

Mitch Ryder & The Detroit Wheels bildeten die musikalische Brücke zwischen dem Detroiter Motown-Soul, puristischen Soul im Stil James Browns und energiegeladenen Rock and Roll der 1950er Jahre, wie er später von Interpreten wie MC5, Grand Funk Railroad, Ted Nugent und Bob Seger weiterentwickelt wurde.

In der Besetzung Ryder, Jim McCarty & Joe Kubert (Gitarre), Earl Elliott (Bass), und Johnny “Bee” Badanjek (Schlagzeug) hatten sie 1965 mit der Single Jenny Take A Ride! ihren ersten Hit. Es folgten C. C. Rider, Jenny, Jenny, Little Latin Lupe Lu, ein Medley aus Devil With A Blue Dress On und Good Golly Miss Molly, Sock It To Me-Baby! und zuletzt wieder ein Medley aus Too Many Fishes In The Sea und Three Little Fishes.

1967 begann Mitch Ryder ebenfalls auf Anraten von Bob Crewe eine Solokarriere. Seine Auftritte in Las Vegas, mit einer Big Band im Rücken, waren allerdings kommerziell erfolglos. Bevor er nach Detroit zurückkehrte, machte er in Memphis Aufnahmen mit Booker T. & the MG’s und den Memphis Horns. Nach einem Intermezzo mit der Soulband Liberty spielte Ryder mit der kurzlebigen Supergruppe Detroit – bestehend aus Steve Hunter (Gitarre), Ron Cooke (Bass), Brett Tuggle (Gitarre), Harry Phillipps (Tasteninstrumente), Dirty Ed (Percussion) sowie Detroit Wheels-Schlagzeuger Johnny “Bee” Badanjek – 1971 lediglich ein einziges Album und drei Singles für Paramount Records ein.

Enttäuscht kehrte Ryder dem Musikgeschäft für fünf Jahre den Rücken und lebte in Denver, Colorado. Zurück in Detroit, unterschrieb er einen Vertrag mit Line Records in Hamburg und veröffentlichte Alben, die vor allem in Europa für Aufmerksamkeit sorgten.

Einem breiten europäischen Publikum wurde er durch seinen legendären “Full Moon”-Auftritt in der fünften WDR-Rockpalast-Nacht in der Grugahalle Essen am 6./7. Oktober 1979 bekannt, als er sich, offensichtlich unter Drogeneinfluss, zuerst mit seiner Band, dann in einem Live-Interview mit dem Moderator Alan Bangs und schließlich mit dem Publikum anlegte und dennoch ein Konzert mit hoher atmosphärischer Dichte absolvierte. Alan Bangs beschrieb Ryders folgenden Auftritt als “eine der besten Vorstellungen, die ich je erlebt habe…”

1983 kehrte Ryder mit dem Album Never Kick A Sleeping Dog, produziert von Little Bastard (Pseudonym für John Cougar Mellencamp), in die US-Rockszene zurück. Mit der Prince-Coverversion When You Were Mine gelangte er wieder in die unteren Regionen der US-Hitparaden (#87 Billboard) zurück.

Mit der Jahrtausendwende wird Mitch Ryder hauptsächlich in Europa, speziell in Deutschland populär. Seine Begleitband in Europa ist die deutsche Gruppe Engerling, mit der er seit 1994 sporadisch, seit 2002 alljährlich von Januar bis März auf Tournee geht. Die Band war auch an den CD-Produktionen Rite Of Passage (1994), The Old Man Springs A Boner (2003), A Dark Caucasian Blue (2004) und The Acquitted Idiot (2006) beteiligt.

2008 erschien sein neuestes Werk “You Deserve My Art”, Ende 2007 ebenfalls mit Engerling eingespielt. Das Konzert am 13. Februar 2008 im Kesselhaus in der Kulturbrauerei in Berlin widmete Mitch Ryder seiner Schwester, die eine Stunde vor Beginn der Show verstorben war.